糖代谢相关知识

代谢综合征是一个棘手的医学和社会问题，主要包括糖耐量受损、脂代谢紊乱、高血压、肥胖、微量蛋白尿等一系列代谢异常。目前发现与糖代谢相关的因素与一些疾病的发生和发展密切相关，对于糖代谢疾病的诊断与治疗也起着一定的积极作用。

血管生成素样蛋白2  （Angptl2）

血管生成素样蛋白（Angptl）是与作为血管生成因子的血管生成素结构相似的分泌型蛋白质，已鉴定出7种Angptl。已经发现Angptl2影响血管细胞和单核细胞，并且还表明Angptl3和Angptl4在脂肪代谢中起重要作用，且AGF（促血管生成素样生长因子）gptl6在能量代谢中起作用。Angptl家族的这些各种生物学效应作为针对生活方式相关疾病（如代谢综合征或癌症）的新目标引起了广泛关注。 有报道说，在肥胖，强胰岛素抵抗，糖尿病和动脉硬化的个体中观察到高水平的Angptl2。有关基因芯片研究发现, 在DN（糖尿病） 患者肾小球中, Angptl2的表达较正常对照上调2倍以上。并且在芯片所包含的总共7个血管生成素家族成员中, 仅Angptl2呈现差异表达, 因此它可能是一个有价值的DN 发病相关基因。文献资料表明：angptl2是改善2型糖尿病患者危险分层的候选生物标志物，可能被证明是有价值的治疗靶点。

血管生成素样蛋白2 主要由内脏脂肪细胞表达和分泌，除了具有调节血管生成、提高造血干细胞的生存和修补能力等作用外，还是联系脂肪组织慢性炎症反应与全身胰岛素抵抗的关键因子，与糖尿病、肿瘤、自身免疫性疾病等密切相关。进一步的研究发现，血管生成素样蛋白2 在血管内皮细胞炎症反应和动脉粥样硬化性疾病中也起重要作用。 
Angptl2可通过扰乱心脏功能和能量代谢来加速心力衰竭，提示Angptl2 抑制可以拮抗心力衰竭的发展。

DPP4 / CD26
DPP4 / CD26是110kDa的2型跨膜糖蛋白。它在各种器官中表达，如淋巴细胞，肾脏，胆管，胰腺导管，肠道和前列腺，血管内皮细胞和子宫内膜等。其可溶形式也存在于体液中。DPP4 / CD26作为T细胞共刺激分子涉及炎症反应，它也具有作为内肽酶切割丙氨酸C末端或N-末端第二脯氨酸的活性。该物质参与具有促进进食后分泌胰岛素功能的肠促胰岛素GLP-1和GIP的降解，进而在维持人体血糖稳定方面发挥十分重要的作用。由于肠促胰岛素被DPP4 / CD26切割，并且在切割后失去功能，DPP4 / CD26抑制剂作为糖尿病药物已被开发出来。DDP-4 抑制剂是一类不增加体重的新型降糖药，它可以抑制食欲中枢，作为葡萄糖浓度依赖性的降糖药物，可以有效预防低血糖风险的发生。据报道，DPP4 / CD26不仅具有葡萄糖和炎症代谢的功能，而且能抑制癌症进展。它在生理和病理生理方面都有不同的作用。

FGF
FGF19亚族由FGF19，FGF21和FGF23及其结合受体，α/βKlotho组成，它是具有激素功能的因子集团。由α/βKlotho和FGF19亚家族组成的系统，能调节矿物质，脂质，能量和氨基酸的整体代谢。这种新型调节系统涉及生物体的重要稳态机制，如空腹状态下肝脏中胆汁酸和胆固醇代谢（FGF19），能量和糖脂代谢（FGF21）和肾脏中磷酸盐，钙和维生素D代谢（FGF23）。
    FGF19从肠道分泌并通过血液输送到肝脏。能抑制肝脏中胆汁酸的合成，调节使糖转化为糖原的肝脏功能。 FGF19结合由FGFR4和βKlotho构成的受体。FGF19与消化系统疾病有关，如可能与FGF19激素异常和代谢性疾病如糖尿病有关的腹泻和便秘。血液中FGF19浓度的测量，涉及许多疾病，如多囊卵巢综合症史，胆汁酸性腹泻，冠状动脉疾病，儿科非酒精性脂肪肝疾病，空腹血糖受损，静息克罗恩结肠炎，肝细胞癌，2型糖尿病代谢综合征和神经性厌食症患者。
FGF21在肝脏中分泌，据报道它在脂肪组织中具有脂肪分解作用。 FGF21结合由FGFR和βKlotho组成的受体。 FGF21加速肝脏脂质代谢，将三酰基甘油（TG）作为脂质酸代谢产生酮体。 因此，它也被当作能源使用，且在此过程中，FGF21被释放并充当激素样因子。FGF-21 与胰岛素联合作用后可协同发挥调节血糖的生物学功能。血液中FGF21的浓度，与许多疾病有关，如妊娠糖尿病，艾滋病毒感染线粒体功能障碍，油煎性共济失调，冠状动脉疾病，颈动脉粥样硬化，非酒精性脂肪性肝病，类风湿病关节炎，糖尿病肾病，2型糖尿病，血脂异常和肥胖症和代谢综合征等。FGF-21具有独立于胰岛素调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、提高靶组织对胰岛素的敏感性等多种代谢调控功能, 不会导致低血糖、水肿、过敏等毒副作用, 在糖尿病临床应用方面具有很大潜力, 给糖尿病患者带来新的希望。

GIP：
肠促胰岛素是一组消化道激素，可以促进饮食后胰岛素β细胞分泌胰岛素（葡萄糖依赖），它起到调节血糖的重要作用。GIP，典型的肠促胰岛素，在1970年被从肠粘膜分离和测序，命名为“胃抑制肽”（抑胃肽）。研究发现，在正常血糖和低血糖条件下, GIP 并不能促进胰岛素释放, 只有在高血糖条件下, GIP 才能明显刺激胰岛素释放,因此被更名为“葡萄糖依赖性促胰岛素肽”。GIP具有刺激胰岛素释放；刺激小肠液的分泌；刺激胰高血糖素的分泌，还可以促进β细胞增生和存活, 抑制β 细胞凋亡等功能。与GLP-1（胰高血糖素样肽-1）作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。研究表明,GI P的促胰岛素释放效应缺失是2 型糖尿病( D M ) 发病机制的重要方面之一。 据报道，GIP受体在胰腺，脂肪细胞或成骨细胞的细胞中表达，在每个细胞体内保留摄取的营养物质中起重要作用，GIP信号的控制可以改善代谢综合征。GIP N末端的两个氨基酸通过DPP-4在血液中从GIP（1-42）的活性形式快速灭活至GIP（3-42）。 DPP-4抑制剂，抑制切割GIP和GLP-1的DPP-4酶，并维持肠促胰岛素激活，已被广泛用作2型糖尿病的有用药物。 GIP受体不仅在胰腺的β细胞中表达，而且在各种器官中表达。其可直接作用于脂肪细胞, 剂量依赖性增强脂蛋白脂酶活性和脂肪酸的合成, 并促进脂肪酸进入脂肪组织。阻断GIP信号后能防止肥胖的发生, 防止高脂饮食所导致的胰岛素抵抗据报道，由于能量沉积的功能，特别是脂肪细胞中的GIP受体与肥胖有关。

GLP-1
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是与胰高血糖素相同的胰高血糖素基因的转录产物和从小肠下部的L细胞分泌的胃肠激素之一。 GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37）是活性形式，并且这些肽通过DDP4（二肽基肽酶-4）溶解在血液中变为GLP-1（9-36）酰胺和GLP-1 （9-37），在短时间内失去活性。 GLP-1被认为是与GIP（葡萄糖依赖性胰岛素样多肽）相同的肠降血糖素，它促进胰腺中胰岛β细胞以葡萄糖依赖性方式分泌胰岛素，还具有促进胰岛β细胞存活、生长、增繁与分化，抑制其凋亡的作用。 GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，使饭后血液中葡萄糖浓度降低。GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用,包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空，胰腺的血糖控制等，目前已经通过利用GLP-1的功能机制开发了2型糖尿病药物，可明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况 ,这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。

胰岛素
胰岛素是从胰腺胰岛β细胞释放的肽激素。它被合成为86个氨基酸前体的“胰岛素原”，经蛋白水解酶的作用，被切割为C肽和由21个氨基酸的a链和30个氨基酸的β链组成的胰岛素。胰岛素对糖代谢的作用主要是：促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制肝脏中的糖异生，使血糖降低。它还其他具有生理功能，如促进蛋白质的合成和脂肪酸的合成，减少脂肪分解等，已知其是可以降低血糖的唯一激素。胰岛素不断释放以维持血糖水平，同时由胰高血糖素和葡萄糖刺激大量释放，以抑制饭后快速升高的血糖。然而，在糖尿病状态下，可观察到胰岛素分泌缺乏和胰岛素敏感性降低，并且有高血糖症状。糖尿病如胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗的临床评估需要空腹（F-IRI）测量胰岛素。

胰岛素原
胰岛素原是胰岛素的前体，由胰岛素和C肽组成，具有双重免疫活性，既可与胰岛素抗体结合，又可与C肽抗体结合。其在胰腺胰岛的β细胞中合成，在β细胞的粗糙内质网中合成的大多数胰岛素原存储在分泌颗粒中。胰岛素原在C肽与胰岛素B链的连接处被激素转换酶（PC）1/3裂解，随后在C-肽与胰岛素A链的连接处被PC2切割，因此分为由21个氨基酸的A链和30个氨基酸的β链组成的胰岛素和33个氨基酸的C-肽。已知糖尿病患者、胰岛β细胞瘤、家族性高胰岛素血症患者血浆胰岛素原水平明显升高。已经确认2型糖尿病患者胰岛素原转化为胰岛素的转化率由于胰腺β细胞异常功能导致的PC1 / 3酶活性降低而降低。因此，血液中完整的胰岛素原水平或完整胰岛素原与胰岛素的比例（P / I比）可以被认为是反映胰腺β细胞PC1 / 3活性功能变化的潜在生物标志物。特别地，已知P / I比值是一种有价值的胰腺β细胞评价方法，其不需要负荷试验，因为它可以使用空腹血样测量。